Um ex-agente da CIA é trazido de volta para uma missão muito pessoal e se vê confrontado com seu ex-aluno em um jogo mortal envolvendo altos funcionários da CIA e o presidente eleito da Rússia.

Um acordo entre as grandes potências define a redução das ogivas nucleares no mundo todo, mas os Estados Unidos, comandados pela organização Cobra, desconsideram o acerto e dão ínicio a um plano de proporções alarmantes. Enquanto isso, seguindo as ordens do presidente americano (Jonathan Pryce), o esquadrão de elite G.I. Joe é acusado de traição e, após ser atacado brutalmente, tem vários de seus integrantes mortos em combate. Agora, os poucos que sobreviveram vão contar com a ajuda do criador dos G.I. Joe, Joe Colton (Bruce Willis), para, liderados por Roadblock (Dwayne Johnson), revidar o ataque em grande estilo.